COMPOSICIÓN
Cada vial contiene:
Piperacilina sódica USP equivalente a   Piperacilina ..............4,0 g
Tazobactam sódico USP equivalente a  Tazobactam............0,5 g
Contenido de sodio........................................................4,46 %

FORMA FARMACÉUTICA
Polvo para inyección

DESCRIPCION
Piperacilina y Tazobactam es un producto para inyección estéril que resulta de la combinación de un antibiótico semisintético, piperacilina sódica y un inhibidor de la Betalactamasa, tazobactam sódico y administrada por vía intravenosa.
La piperacilina sódica es un derivado de D – a- aminobenzilpenicilina y su nombre químico es Sodio-(2S, 5R, 6R) – 6-{(R) -2-(4 –etil-2,3-dioxo-1-piperazina-carboxamida)-2-fenilacetamida}-3,3-dimetil-7-oxo-4thia-1-azabiciclo-{3, 2,0}-heptano-2-carboxilato.
Su fórmula condensada es C23H26N5NaO7S

 
El tazobactam sódico es un derivado del anillo penicilínico y es un ácido sulfonpenicilánico. Su nombre químico es Sodio-(2S, 3S, 5R)-3-metil-7-oxo-3-(1H1, 2,3-triazol-1ymetil-4)-thia-1-azabiciclo-{3, 2,0} heptano-2-carboxilato-4,4-dióxido.  Su fórmula condensada es C10H11N4NaO5S
 

FARMACOLOGIA CLINICA
Mecanismo de acción.- La piperacilina ejerce su acción bactericida por inhibición de la formación del septum y la síntesis de la pared celular en los micioorganismos suceptibles. “’In vitro’’ ejerce su acción sobre una gran variedad de bacterias aerobias grampositivas y gramnegativas y sobre bacterias anaerobias. El tazobactam tiene poca relevancia en su actividad ‘’in vitro’’ frente a las bacterias debido a su reducida afinidad con los enlaces peinicilino-proteínicos. Es un inhibidor de la betalactamasa de Richmond Sykes, clase III penicilinasas y cefalosporinasas. Su capacidad para inhibir las penicilinasas y cefalosporinasas clase II  y clase IV es variable. El tazobactam no induce por medios cromosomáticos a las betalactamasas a las concentraciones usualmente empleadas en las dosis recomendadas.

Fármacocinética
Absorción.- Después de la administración intravenosa los pico de concentración en el plasma de piperacilina y tazobactam se obtienen inmediatamente. Los picos de concentración plasmática obtenidos con dosis de 2 g y 4 g de piperacilina fueron de 134mcg/ml y 298mcg/ml respectivamente. Los picos obtenidos con dosis de 250 mg y 500 mg fueron de 15mcg/ml y 34 mcg/ml respectivamente.
Distribución.- El enlace con las proteínas del plasma de la piperacilina y el tazobactam es del 30% aproximadamente. Ambas sustancias se distribuyen ampliamente en los pulmones, órganos del aparato reproductor femenino ( ovario, trompas de Falopio,útero ), bilis, mucosa intestinal y líquido intersticial .Las concentraciones tisulares  promedio  son de alrededor del 50% al 100%.  La distribución de piperacilina y tazobactam en el líquido cerebro espinal es baja en pacientes con las meninges no inflamadas, como también sucede con otras penicilinas.
Metabolismo.- La piperacilina es metabolizada a un metabolito desetilado con menor actividad microbiológica. Mientras que el tazobactam es metabolizado a un único metabolito que tiene actividad farmacológica y microbiológica.
Eliminación.- La vida media en el plasma para ambas sustancias es de 0,7 a 1,2 horas y son eliminadas a través del riñón por filtración glomerular y secreción tubular. La piperacilina es eliminada sin alteración, en un 68% de la dosis administrada, en la orina. El tazobactam y su metabolito  son eliminados primariamente por excreción renal en un 80% de la dosis administrada, como droga sin alteraciones y el metabolito remanente.

INDICACIONES
Piperacilina y Tazobactam para inyección está indicada para el tratamiento de pacientes con infecciones de carácter moderado a severo causada por cepas productoras de betalactamasa y resistentes a la piperacilina de los microorgsanismos detallados en la siguiente lista:
Apendicitis complicada por ruptura o abscesos y peritonitis causada por cepas resistentes a la piperacilina y productoras de betalactamasa de Escherichia coli; miembros de Bacteroides fragilis: B.fragilis; B.ovatus; B.thetaiotaomicrom[ B.vulgatus
Infecciones no complicadas y complicadas de la piel y sus estructuras (incluyendo celulitis, absceso cutáneo e infecciones del pie isquémico/diabético), causadas por cepas resistentes a la piperacilina y productoras de betalactamasa de Staphylococcus aureus.
Endometritis post parto o enfermedad pélvica inflamatoria causada por cepas resistentes a la piperacilina y productoras de betalactamasa de Escherichia coli.
Neumonía común, de moderada severidad causada por cepas resistentes a la piperacilina y productoras de betalactamasa de Haemophilus influezae.
Neumonía hospitalaria causada por cepas resistentes a la piperacilina y productoras de betalactamasa de Haemophilus influezae, Klebsiella neumoniae, Acinetobacter baumanii y Pseudomonas aeuruginosa, en este último caso se debe administrar conjuntamente un aminoglicósido.

Las infecciones causadas por microorganismos suceptibles a la piperacilina responden muy bien al tratamiento con la combinación piperacilina y tazobactam. El tazobactam no disminuye la actividad de la piperacilina. Por lo tanto el tratamiento de infecciones mixtas causadas por microoorganismos suceptibles a la piperacilina y por microorganismos resistentes a la piperacilina y productoras de betalactamasas no requiere la adición de otro antibiótico.
La combinación de piperacilina con tazobactam es útil en este tipo de infecciones como tratamiento primario presuntivo, previo a la identificación de los microorganismos causantes, por su espectro de acción bactericida frente a bacterias aerobias grampositivas y gramnegativas así como frente a bacterias anaerobias.
 
DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
Adultos
 La dosis diaria total de piperacilina y tazobactam  es de 3,75 g cada 6 horas totalizando 13,5 g (12 g de piperacilina + 1,5 g de tazobactam)
Neumonía hospitalaria.- La dosis inicial debe empezar con una dosis de piperacilina + tazobactam de 4,5 g cada 6 horas, junto con un aminoglicósido, totalizando 18 g (16 g de piperacilina y 2 g de tazobactam ). El tratamiento con el aminoglicósido debe mantenerse en aquellos pacientes en los que se identificó Pseudomonas aeruginosa como causante de la infección. En aquellos pacientes en los que no se aisló esa bacteria el tratamiento con el aminoglicósido se pude descontinuar según el criterio médico.
La dosis usual de piperacilina y tazobactam debe administrase en 30 minutos por infusión intravenosa.
Pacientes pediátricos
Apendicitis.-  En niños que pesan más de 40 Kg se administrará por infusión intravenosa una dosis de 3,75 g cada 6 horas hasta totalizar 13,5 g ( 12 g de piperacilina + 1,5 g de tazobactam )durante 7 a 10 días.
En niños con apendicitis y/o peritonitis, mayores de 9 meses y que pesen hasta 40 Kg, la dosis a administrar 100 mg de piperacilina y 12,5  mg de tazobactam/Kg de peso corporal cada 8 horas, así mismo por vía intravenosa. En niños entre 2 a 9 meses la dosis de piperacilina + tazobactam basada en el modelo fármacocinético será de 80 mg de piperacilina con 10 mg de tazobactam/Kg de peso corporal cada 8 horas. Los niños que pesen más de 40 kg y con una función renal normal pueden recibir la dosis indicada para los adultos.
Duración del tratamiento
Generalmente es de 7 a 10 días. Sin embargo en los casos de neumonía hospitalaria la duración se debe extender hasta 14 días .En otras condiciones la duración del tratamiento dependerá de la gravedad de la infección.
Insuficiencia renal.- En pacientes con insuficiencia renal ( clearance de la creatinina < 40 ml/minuto ) la dosis de la infusión intravenosa de piperacilina con tazobactam debe ser ajustada de acuerdo a la severidad del daño. En pacientes que reciben terapia con un  aminoglicósido también debe ajustarse la dosis

La dosis diaria recomendada en pacientes con insuficiencia renal puede ajustarse como sigue:


En pacientes con hemodiálisis la dosis máxima diaria es de 2,25 g cada horas en todos los casos que no sean neumonía hospitalaria, en este caso se administrarán 2,5 g cada 8 horas. Como en la diálisis se remueve entre el 30% a $0% de la dosis, se debe administrar 0,75 g de piperacilina con tazobactam,  adicionales, después de cada sesión de hemodiálisis o hemodiálisis diaria.
Niños  No existen recomendaciones para la administración de piperacilina con tazobactam en niños con daño renal.

Reconstitución y dilución.- La reconstitución del vial debe hacerse con 5 ml del diluyente adecuado por cada gramo de piperacilina. Así : Un vial de 4,5 g debe ser diluido con 20 ml del diluyente. Un vial de 2,5 g en 10 ml del diluyente. La solución reconstituida debe diluirse en un volumen recomendado de 50 ml o 150 ml de un diluyente compatible con la infusión intravenosa
Los diluyentes adecuados que se recomiendan son: Agua estéril para inyección; solución salina estéril al 0,9%; dextrosa al 5%; solución salina bacteriostática/parabenos; agua bacteriostática/parabenos; solución salina bacteriostática/alcohol bencílico; agua bacteriostática/alcohol Benzílico.
Estabilidad de la solución reconstituida.- Después de la reconstitución, bajo las direcciones indicadas,  la solución es estable por 24 horas si se mantiene a temperatura ambiente de hasta 30oC y por 48 horas en refrigeración entre 20C a 80C

CONTRAINDICACIONES
 Piperacilina con tazobactam está contraindicada en pacientes con historial alérgico a las penicilinas, cefalosporinas y otros inhibidores de la betalactamasa.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Reacciones de hipersensibilidad y anafilaxia.- Se han reportado serias y en ocasiones severas reacciones de hipersensibilidad, en pacientes que reciben terapia con penicilinas, especialmente con un historial de hipersensibilidad al betalactam u otros agentes alérgenos o reacciones previas por ejmplo : urticaria, angioedema y anafilaxia. Usar con precaución en pacientes asmáticos.
Desórdenes en la coagulación.- Ocurren especialmente en pacientes con daño renal. Descontinuar el tratamiento si se observa trombocitopenia o hemorragias.
Superinfecciones.- Pueden ocurrir durante los tratamientos prolongados dando lugar a infecciones fúngicas o bacterianas que incluyen diarreas asociadas con B.difficile y colitis pseudomembranosa, que han sido observadas aún 2 meses después del tratamiento.
Fibrosis quística.- En pacientes que la padecen se ha observado incremento en la frecuencia de la fiebre y “” rash”
Daño renal.- Usar con precaución en pacientes con disfunción renal debido a la concentración de sodio y por los efectos adversos debidos a las altas concentraciones de penicilinas en el suero.

EMBARAZO Y LACTANCIA.-
Embarazo
 La piperacilina y el tazobactam atraviesan la placenta y se los encuentra en el líquido amniótico, placenta, líquido fetal y orina fetal. Cuando se administra durante el embarazo se aumenta el clearance  y el volumen de distribución tanto de la piperacilina como del tazobactam pero disminuye la vida media y el AUC.
Lactancia.-
La piperacilina se excreta en bajas concentraciones a través de la leche materna. No existe información disponible acerca del tazobactam. Por lo que la administración de piperacilina con tazobactam debe darse con precaución determinando el factor riesgo/beneficio tanto para la madre como para el lactante.

REACCIONES ADVERSAS
Pueden ocurrir reacciones tales como hipotensión, taquicardia, arritmia, tremor, convulsiones, vértigo, colitis  pseudomembranosa
A nivel gastrointestinal puede ocurrir, diarrea, vómito, náusea, dispepsia, cambios en las heces, dolor abdominal.
Trastornos neurosiquiátricos como dolor de cabeza, insomnio, ansiedad, agitación.
Trastornos cardiovasculares como edema, hipertensión, dolor de pecho.
Dermatológicos como rash, prurito.
Respiratorios: Disnea
E.N.T: Rinitis.

INTERACCIONES CON OTRAS DROGAS
Piperacilina + tazobactam frente a tobramicina.- En el área bajo la curva del clearance renal decrece la recuperación de tobramicina.
Probenecida frente a piperacilina + tazobactam.- Se prolonga la vida media de piperacilina y tazobactam.
Piperacilina + tazobactam frente a heparina.- Se altera la coagulación de la sangre y la función de los trombocitos.
Piperacilina + tazobactam frente a Vancuronio.- Prolonga el bloqueo neuromuscular del vancuronio.

SOBREDOSIS.-
 Piperacilina con tazobactam pertenece al grupo de las penicilinas y la administración de grandes dosis puede causar trastornos neuromusculares como excitabilidad o convulsiones, especialmente en pacientes con disfunción renal, en tales casos se deben establecer las adecuadas medidas de soporte. Los niveles excesivos de piperacilina y tazobactam en el suero pueden ser reducidos con la hemodiálisis. No existe un antídoto específico para la sobredosis de piperacilina con tazobactam

ALMACENAMIENTO
Mantener en lugar fresco, a temperatura que no exceda los 30°C y protegido de la luz.
TODO MEDICAMENTO DEBE CONSERVARSE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

PRESENTACIÓN
Piperacilina + Tazobactam x 4,5 g: Caja x 1 vial de 50 ml con inserto.


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