Cada empaque  contiene :
1 vial de Melfalán liofilizado para inyección
1 vial de solvente para Melfalán liofilizado para inyección
Cada vial liofilizado contiene :
Melfalán…………………………………………..50 mg
Como excipiente :
Povidona…………………………………………20 mg
Cada vial de solvente contiene :
Sodio citrato……………………………………200 mg
Ethanol (95% )……………………………….0,52 ml
Propylen glicol………………………………….6.0 ml
Agua para inyección q.s.p…………………10 ml

DESCRIPCIÓN
Melfalán, también conocido como L-fenilalanina mostaza, fenilalanina mostaza, L-PAM, o L-sarcolysin, es un derivado de fenilalanina de nitrógeno mostaza. Melfalán es un agente alquilante bifuncional que es activo contra las enfermedades neoplásicas humanas seleccionadas. Se conoce químicamente como 4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanine. La fórmula molecular es C13H18Cl2N2O2 y el peso molecular es 305,20. La fórmula estructural es :


Melfalán es el L-isómero activo del compuesto y fue primero sintetizado en 1953 por Bergel y Stock; el D- isómero es conocido como Medphalan, es menos activo frente a ciertos tumores animales y la dosis requerida para producir efectos sobre los cromosomas es mayor que la requerida con el L-isómero. La forma racémica (DL-) es conocida como merphalan o sarcolysin.
Melfalán es prácticamente insoluble en agua y tiene un pka1 de 2,5.
Melfalán para inyección :
Melfalán para inyección se presenta como un polvo liofilizado, estéril, no pirogénico. Cada vial para dosis única contiene Melfalán hidrocloruro equivalente a Melfalán 50 mg y povidona 20 mg. Melfalán para inyección es reconstituido usando el disolvente estéril provisto con el empaque.
Disolvente estéril para Melfalán inyección :
Disolvente estéril para Melfalán inyección es una solución incolora clara. Está provista como una solución acuosa para la reconstitución de Melfalán inyección la cual a su vez está destinada para su posterior dilución con 0,9%
inyección de Cloruro de sodio. Cada vial de disolvente estéril contiene citrato de sodio 0.2 g, propilen glicol 6.0 ml, etanol (95%) 0.52 ml y agua para inyección a un total de 10 ml

FARMACOLOGIA CLINICA
Melfalán es un agente alquilante del tipo biscloroetilamina.  Como resultado, su citotoxicidad parece estar relacionada a la
extensión del entrecruzamiento de la reticulación con el ADN, probablemente por la unión en la posición N7 de la guanina.
Como otros agentes alquilantes bifuncionales, es activo en reposo dividiendo células tumorales.

Farmacocinética :
La farmacocinética de Melfalán después de la administración intravenosa, ha sido extensamente estudiada en pacientes adultos. Después de la inyección, las concentraciones plasmáticas de la droga disminuyeron rápidamente en forma  biexponencial, con la fase de distribución y la fase de eliminación terminal con una vida media de aproximadamente 10 y 75 minutos respectivamente.
Los estimados del  promedio total de los clearance corporal varíaron en varios estudios, pero los valores típicos de aproximadamente 7 a 9 ml / min/kg (250 a 325 ml / min / m2).
El volumen en estado estacionario de
distribución de melfalán es 0,5 L / kg. La penetración en el
líquido cefalorraquídeo (LCR) es baja. El grado de unión del melfalán a las proteínas plasmáticas, oscila entre el 60 al 90 %.
La sero albúmina representa aproximadamente entre el 40 % al 60 % de la unión a proteínas plasmáticas, mientras que la a1-ácido glicoproteína constituye aproximadamente el 20 % de las proteínas  unidas. Aproximadamente el 30% de melfalán (covalente) está irreversiblemente unido a las proteínas plasmáticas.  Se han encontrado interacciones insignificantes con inmunoglobulinas.

El melfalán se elimina del plasma principalmente por hidrólisis química en forma de monohydroxymelphalan e dihidroxi
melfalán.  Aparte de estos productos de hidrólisis,, no se han observado otros metabolitos de Melfalán en los seres humanos.
Aunque la contribución de la eliminación renal al clearance de melfalán parece ser bajo, un estudio observó un aumento en la ocurrencia de leucopenia grave en pacientes con BUN elevado después de 10 semanas de terapia.

INDICACIONES
El melfalán para inyección está indicado para el tratamiento paliativo de los pacientes con mieloma múltiple, para quienes la terapia oral no es apropiada.

DOSIS Y ADMINISTRACION
La dosis IV habitual es 16 mg / m². Se debe considerar en pacientes con insuficiencia renal ( BUN3 30 mg/dl ) una reducción de la dosis de hasta el 50 %. El fármaco se administra como una sola infusión durante 15 a 20 minutos. El melfalán se administra a intervalos de 2 semanas para 4 dosis, entonces, después de la recuperación adecuada de la toxicidad, a intervalos de 4 semanas. La evidencia disponible sugiere que alrededor de un tercio de la mitad de los pacientes con mieloma múltiple, muestran una favorable respuesta al fármaco.
La experiencia con Melfalán oral, sugiere que cursos repetidos se deben dar considerando que la mejora puede darse lentamente durante muchos meses, sin embargo, el beneficio obtenido se puede perder si se abandona el tratamiento antes de tiempo. Para ajustes de la dosis debe establecerse el recuento sanguíneo, el nadir y los días de tratamiento.
Precauciones en la administración
Al igual que con otros compuestos tóxicos, se debe tener precaución en manipular y preparar la solución de melfalán inyectable. Pueden producirse reacciones cutáneas asociadas a la exposición accidental. Se recomienda el uso de guantes. Si la solución de Melfalán entra en contacto con la piel o mucosas, inmediatamente lavar a fondo con agua y jabón.
Se deben observar procedimientos adecuados de manejo y eliminación de medicamentos anticancerígenos. Los inyectables deben ser visualmente inspeccionados previamente, para detectar material particulado y decoloración, si ello ocurre, no usar este producto.
Preparación para la Administración / Estabilidad
1.    El melfalán inyectable se debe reconstituir con la solución estéril para disolución de melfalán inyección (10 ml), usando una aguja (calibre 20 o mayor diámetro de la aguja) y una jeringa estéril. Inmediatamente agite el vial enérgicamente hasta obtener una solución clara. Se obtiene una solución de 5 mg/ml de Melfalán.  La adición rápida del diluyente seguido de agitación vigorosa, son importantes para lograr la disolución adecuada.
2.    Diluir Inmediatamente la dosis a ser administrada en una inyección de cloruro de sodio USP al 0,9% a una concentración no mayor a 0.45 mg/ml.
3.    Administrar la dilución en un lapso mínimo de 15 minutos.
4.    La administración completa dentro de los 60 minutos de
reconstitución.
El tiempo transcurrido entre la reconstitución /dilución y administración de Melfalán para inyección debe mantenerse al mínimo porque las soluciones reconstituidas y diluidas de melfalán para Inyección son inestables. Durante un tiempo tan corto como 30 minutos, se ha detectado la presencia del citrato de Melfalán que es  un derivado del Melfalán. Durante la dilución posterior con solución salina, aproximadamente el 1% de la concentración declarada en la etiqueta se hidroliza cada 10 minutos.
Se forma un precipitado si la solución reconstituida es mantenida a 5˚C. NO REFRIGERAR LA SOLUCION RECONSTITUIDA.

CONTRAINDICACIONES
Melfalán para inyección 50 mg, no debe ser administrada a pacientes si la enfermedad no ha sido diagnosticada verazmente. No administrar a los pacientes con hipersensibilidad demostrada al Melfalán.

ADVERTENCIA
El melfalán se debe administrar en dosis cuidadosamente ajustada por o bajo la supervisión de un médico con experiencia, familiarizado con las acciones de la droga y las posibles complicaciones de su uso.
Al igual que con otras drogas de mostaza de nitrógeno, la dosis excesiva puede producir supresión de la médula ósea marcada.
La supresión de la médula ósea marcada es la forma de toxicidad más significativa asociada con el Melfalán inyectable en la mayoría de los pacientes.
•    Por lo tanto se deben realizar las siguientes pruebas al inicio de la terapia y antes de cada dosis subsiguiente de melfalán :
•    Recuento de plaquetas
•    Recuento de glóbulos blancos, y diferenciado
•    Determinación de hemoglobina.
Indicios de trombocitopenia o leucopenia requieren una terapia adicional hasta que los valores sanguíneos se recuperen completamente. De igual forma se debe efectuar un ajuste de la dosis en base a los recuentos, al nadir y al día de tratamiento.
Se han producido reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia en aproximadamente el 2% de los pacientes que recibieron la formulación IV.
Estas reacciones suelen ocurrir después de múltiples
cursos de tratamiento. El tratamiento es sintomático. La infusión
debe interrumpirse inmediatamente, seguido por la
administración de expansores de volumen, agentes presores,
corticosteroides, o antihistamínicos a discreción del
médico. Si se produce una reacción de hipersensibilidad, IV u oral,
melfalán no debe ser readministrado pues las reacciones de hipersensibilidad también han sido reportados con melfalán por vía oral.
Carcinogénesis
Se han reportado tumores malignos secundarios, incluyendo leucemia aguda no linfocítica, síndrome mieloproliferativo y carcinoma, en pacientes tratados con agentes alquilantes
que incluyen melfalán. El riesgo de la leucemia aumenta con la cronicidad del tratamiento y con dosis acumulativa.
Los beneficios potenciales de la terapia de melfalán deben sopesarse a título individual contra el posible riesgo de la inducción de un segundo tumor maligno.
No se han llevado a cabo estudios adecuados de carcinogenicidad en animales. Sin embargo la administración intraperitoneal de Melfalán en ratas (5,4 a 10,8 mg/m2) y en ratones (2.25 a 4.5 mg / m²) 3 veces por semana durante 6 meses
seguido de 12 meses de observación
produciéndose sarcoma peritoneal y tumores de pulmón respectivamente.
Mutagénesis
El melfalán se ha demostrado que causa daños en la cromátida de seres humanos. La administración intramuscular de Melfalán, 6 y 60 mg/m2, produce aberraciones estructurales de la
cromátidas y cromosomas en las células de la médula ósea de ratas Wistar.
Alteraciones de la fertilidad
El melfalán causa supresión de la función ovárica en
mujeres premenopáusicas, lo que resulta en amenorrea en un número significativo de pacientes. También se han reportado casos de supresión testicular reversibles e irreversibles.

PRECAUCIONES
General :
En todos los casos en los que el uso de Melfalán inyectables considerado para quimioterapia, el médico debe evaluar la necesidad y utilidad del medicamento contra el riesgo de eventos adversos. El melfalán debe utilizarse con extrema precaución en pacientes cuya reserva de médula ósea puede haber sido comprometida o cuya función se está recuperando de un tratamiento citotóxico anterior.
Se debe considerar reducir la dosis a pacientes con insuficiencia renal. En un ensayo en pacientes con BUN se observó el incremento de la supresión de la médula ósea a niveles de ≥ 30 mg/dl. Una reducción del 50 % de la dosis de Melfalán inyección, disminuye la incidencia de la supresión severa de la médula ósea en la última etapa de este estudio.  

EFECTOS ADVERSOS
La siguiente información sobre las reacciones adversas se basa en datos tanto de administración IV como oral de Melfalán como agente único, usando diferentes esquemas de dosis para el tratamiento de una amplia variedad de tumores malignos.
Hematológicos
El efecto colateral más común es la supresión de la médula ósea. Los recuentos de células sanguíneas blancas, plaquetas y el nadir, generalmente  ocurren 2 a 3 semanas después del tratamiento, con recuperación en 4 a 5 semanas después del tratamiento. Se han reportado daños irreversibles de la médula ósea.
Gastrointestinal
Trastornos gastrointestinales, tales como nausea, vómitos, diarrea
y ulceraciones orales ocurren de manera infrecuente. Trastornos hepáticos, desde pruebas de función hepática como hepatitis e ictericia. Se han reportado Enfermedad veno-oclusiva hepática.
Hipersensibilidad
Se han reportado reacciones agudas de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia en el 2,4 % de 425 pacientes  con Mieloma, que recibieron Melfalán inyectable. Dichas reacciones se caracterizan por urticaria, prurito, edema, erupciones en la piel y en algunos pacientes taquicardia, broncoespasmos, disnea e hipotensión. Esos pacientes aparentemente respondieron a antihistamínicos y terapia con corticoesteroides. Si ocurre una reacción de hipersensibilidad, no se debe readministrar merfalan IV u oral. También ha sido reportado paro cardiaco asociado con dichos informes.
Misceláneos
Otros reportes de reacciones adversas incluyen hipersensibilidad de la piel, ulceraciones en el punto de la inyección, necrosis de la piel que rara vez requiere injerto, erupciones máculopapulares, vasculitis, alopecia, anemia hemolítica, reacción alérgica, fibrosis pulmonar (incluyendo resultados fatales) y neumonitis intersticial.
Se ha observado en las primeras etapas de la terapia, una elevación significativa temporal de la urea en sangre en pacientes. Sensación subjetiva y transitoria de calor y / u hormigueo.

INTERACCION CON OTROS MEDICAMENTOS
Se ha reportado varios trastornos renales en pacientes tratados con dosis única de Melfalán IV seguido de dosis estándar oral de ciclosporina. La Cisplatina puede afectar la cinética de Melfalán,
mediante la inducción de la disfunción renal alterando en consecuencia el clearance de Melfalán. Cuando Melfalán IV y ácido nalidíxico son administrados simultáneamente en pacientes pediátricos, se ha reportado el incremento de la incidencia de enterocolitis hemorrágica grave.

USO EN POBLACIONES ESPECIALES
Embarazo
Categoría D en embarazo. Melfalán puede causar daño fetal, cuando se administra a una mujer embarazada. Mientras que en estudios animales no han sido conducidos de manera adecuada con Melfalán IV. Melfalán oral ( 6 – 18 mg/m2/día por 10 días ), e IP (18 mg/m2) la administración en ratas, originó muerte embrional y malformaciones teratógenas, incluidas alteraciones del cerebro, subdesarrollo, deformación, meningocele y encefalocele ), deformaciones del ojo ( anoftalmia y microftalmia ), reducción de la mandíbula y la cola, así como hepatocele. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres  embarazadas> Si se utiliza este medicamento durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con Melfalán IV, la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto, por lo tanto las mujeres en edad fértil deben ser advertidas para que eviten quedar embarazadas.
Madres lactantes
No se conoce si  Melfalán IV es excretada en la leche humana, sin embargo no debe ser administrada en las madres lactantes.
Uso Pediátrico
La seguridad y efectividad de Melfalán iv en pacientes pediátricos no ha sido establecida.
Uso geriátrico
Los estudios clínicos de melfalán inyectable no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes.  Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias diferencia en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes. Generalmente la determinación de la dosis para un paciente anciano, debe ser cautelosa, debiéndose comenzar con el rango inferior de la dosis lo que permitiría reflejar la mayor frecuencia de disminución hepática renal o cardiaca y de enfermedades concomitantes o la terapia con otro medicamento.

SOBREDOSIS
Se han reportado sobredosis con resultado de muerte. Las sobredosis de hasta 290 mg/m2, han producido los siguientes
síntomas : náuseas y vómitos severos, disminución de
conciencia, convulsiones, parálisis muscular, y
efectos colinomiméticos. Mucositis severa, estomatitis, colitis, diarrea y hemorragia del tracto gastrointestinal se producen en
dosis altas (> 100 mg / m²). Las elevaciones de las enzimas hepáticas y enfermedad veno-oclusiva ocurre con poca frecuencia. Se ha observado hiponatremia significativa causada por una secreción inadecuada asociada del síndrome de ADH. En raras ocasiones se han recibido informes de nefrotoxicidad y
síndrome de dificultad respiratoria de adultos. El principal efecto tóxico es la supresión de la médula ósea. Los parámetros hematológicos deben ser monitoreados de cerca entre 3 a 6 semanas.
Un estudio no controlado sugiere que la administración de médula ósea o factores de crecimiento hematopoyéticos (es decir,
sargramostim, filgrastim) puede acortar el período de
pancitopenia. Las medidas generales de apoyo, junto con
las transfusiones de sangre y antibióticos apropiados deben ser
instituidos según se considere necesario por el médico. Esta droga no se elimina a partir de plasma en un grado significativo por hemodiálisis o hemoperfusión. Un paciente pediátrico sobrevivió a una sobredosis de 254 mg/m2, con el tratamiento de apoyo estandard

REFERENCIAS
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/0
20207s016lbl.pdf
http://www.dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/ar chives/fdaDrugI
nfo.cfm?archiveid=13952

ALMACENAMIENTO
CONSERVAR A TEMPERATURA NO MAYOR A 30ºC. No refrigerar. Mantener dentro de la caja hasta el momento de su uso. Proteger de la luz.
TODO MEDICAMENTO DEBE CONSERVARSE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

PRESENTACION
Melfalán para inyección se suministra en una caja de cartón que contiene un solo vial de vidrio de clorhidrato de Melfalán liofilizado, equivalente a 50 mg de Melfalán anhidro, con un vial de vidrio de 10 ml de disolvente estéril para Melfalán inyectable.

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